Tweet

영국의 과학 잡지인 <네이처 커뮤니케이션스(Nature Communications>가 7월 1일자에 일본의 연구팀이 나이가 들면서 난자의 염색채 수에 이상이 생기는 원인을 해명한 연구를 게재했다. 한국과학기술정보연구원(KISTI)은 7월 3일자 ‘글로벌동향브리핑’에서 이에 대해 소개했다. KISTI 소개 자료를 옮긴다. <편집자>

---

일본 이화학연구소(RIKEN)를 중심으로 한 국제 공동 연구그룹은 난자가 만들어질 때 염색체 분배 오류를 직접 관찰해 나이가 들면 난자 염색체수 이상이 일어나는 주요 원인을 해명했다.

난모세포는 2단계 감수분열을 통해 난자가 된다. 다른 세포분열과 마찬가지로 난모세포의 감수분열에서도 올바른 수의 염색체가 난자에 분배되는 것이 중요하다.

만약 염색체 분배 오류가 일어나면 염색체 수에 이상이 있는 난자가 만들어진다. 이러한 난자는 수정돼도 출산까지 이어지지 못한다. 출산까지 가더라도 다운증후군과 같은 염색체 수 이상에 의한 선천성 질환이 일어난다.

유산배나 다운증후군 등에서 보이는 염색체수 이상의 주요 원인은 난모세포의 제1 감수분열에서 염색체 분열의 오류에 이상이 생기기 때문이다. 이 염색체 분배 오류의 빈도는 산모의 나이가 증가함에 따라 상승한다고 알려져 있지만, 그 원인에 대해서는 밝혀지지 않았다.

제1감수분열에서 염색체 분열이 올바로 되기 위해서는 2가 염색체라 부르는 염색체 구조가 염색체 분배 순간까지 유지돼야 한다.

1986년 영국에서 핸더슨과 에드워드는 노화한 마우스의 난모세포의 염색체를 관찰해 2가 염색체가 떨어진 1가 염색체형 구조를 발견해 이것이 염색체 분배 오류의 원인이라고 추측했다.

또한 최근 연구에서도 노화한 마우스 및 인간 난모세포의 염색체 상에서 염색체 접착인자인 코헤신(cohesin)의 양이 감소한다는 것이 밝혀졌다.

이에 따라 나이가 들면서 난모세포의 2가 염색체가 분리돼 1가 염색체가 되는 것으로 염색체 분배 오류가 일어나기 쉽다는 가설이 세워졌다. 하지만 이 가설을 지지하는 직접적 증거는 얻지 못했다.

연구진은 우선 자연노화된 마우스 모델을 이용해 연구를 수행했다. 노화한 마우스 (16개월)에서 난모세포를 회수해 세포내의 염색체의 동원체에 각각 다른 형광 단백질로 표식했다.

그후 현미경 하에서 난모세포의 제1감수분열을 유도해, 염색체 분배까지 염색체 동원체 움직임을 라이브 이미징 기술로 촬영했다.

다음으로 촬영한 화상을 3차원으로 재구축해 이미 염색체 및 동원체의 움직임을 컴퓨터 상에서 추적해, 염색체 분배의 오류를 검출했다.

연구진은 이어 노화한 마우스에서 얻어진 300개 이상의 난모세포의 제1 감수분열을 해석해 염색체 분배 오류를 보이는 20개 난모세포를 검출했다.

이에 반해 젊은 마우스에서 염색체 분배 오류가 나타나는 난모세포를 검출할 수 없었던 것으로부터, 염색체 분배 오류는 나이가 듦에 따라 생긴다는 것을 확인했다. 또한 염색체 분배 오류는 3가지 형태로 분류된다는 것을 확인했다.

첫 번째는 모계와 부계의 염색체 양쪽의 자매 염색 분체의 분배를 한 ‘균등조기분배(Balanced predivision)’, 두 번째는 모계와 부계의 염색체 어느 한 쪽이 자매 염색분체의 분배를 한 ‘불평등 조기분배(Unbalanced predivision)’, 세 번째는 모계와 부계의 염색체를 알 수 없는 ‘비분배현상(Nondisjunction)’이다.

이 중 가장 많이 보이는 분배 패턴은 균등조기분배였다. 균등조기분배는 제1분열에 오류가 있고, 제2분열 후 염색체수 이상을 보인다. 인간 유전학 해석을 통해 염색체수 이상의 대부분이 제1분열 오류에서 기인한다고 한다.

하지만 염색체량 해석을 통해 제1분열후 난자보다 제2분열 후 난자 쪽의 염색체수 이상 빈도가 더 많다고 알려져 있다. 이 모순은 균등조기분배에서 기인하는 것이다.

다음으로 많은 것은 불균등 조기분배였다. 감수분열에서 그 분배 패턴이 경과한 난자를 보면 염색분체의 수가 1체 과잉이 되거나, 1체 부족이 된다. 가장 빈도가 낮은 것은 비분배현상이다. 이 분배 패턴을 통해 만들어진 난자의 염색분체수는 2체 과잉이기 되거나 2체 부족이 된다.

불균등 조기분배가 비분배현상보다 많다는 결과는 제1감수분열 후 인간 난자의 염색분체수가 기수가 되는 경우가 많다는 연구결과와 일치한다. 이러한 결과는 노화한 마우스의 염색체 분배 오류가 인간 난모세포에서도 일어난다는 것을 시사한다.

다음으로 연구진은 마우스 난모세포의 염색체 분배 오류의 원인을 조사했다. 염색체 분배 오류가 일어나는 염색체의 제1감수분열을 조사한 결과 80%의 염색체 분배 오류가 2가 염색체가 1가 염색체로 조기분리되는 현상에서 나타난다는 것을 확인했다.

정상적인 염색체 분배를 위해서는 2가 염색체는 연색체 분배 순간까지 그 구조가 유지되지 않으면 안 된다. 하지만 노화한 마우스의 난모세포는 2가 염색체가 미소관 반대 방향으로 끌려가면서 그 힘을 견디지 못하고 1가 염색체가 분리돼 버린다.

분리된 일가 염색체는 그 후 미소관 반대 방향으로 끌려가 염색체 분배 순간 대부분이 자매 염색분체 분배의 오류가 일어나게 된다. 이러한 결과를 통해 노화한 마우스의 난모세포의 염색체 오류의 주요한 원인은 2가 염색체에서 1가 염색체로 분리되기 때문이라는 것을 확인했다.

마지막으로 연구진은 인간 난모세포의 염색체 분배 오류가 마우스의 난모세포와 같다는 것을 조사했다. 불임치료환자의 연구 취지와 내용에 동의를 얻어 치료에 이용되지 않고 폐기된 난모세포를 이용해 연구했다.

그 결과 감수 제일분열 염색체를 관찰해, 비교적 연령대가 높은 환자의 난모세포에서 1가 염색체를 발견했다. 이 1가 염색체가 미소관에 의해 반대 방향으로 끌려가면서 염색체 분배 오류가 일어난다.

마우스나 인간 난모세포의 결과로부터 나이가 들면서 생기는 염색체수 이상의 중요한 원인이 2가 염색체가 1가 염색체로 조기 분리한다는 것을 확인했다.

이는 2가 염색체 유지에 필요한 코헤신(cohesin)이 나이가 듦에 따라 감소되기 때문이다. 향후 왜 나이가 들면서 코헤신이 감소되는지를 확인한다면, 염색체수 이상의 원인을 이해할 수 있을 것으로 기대된다.

또한 이번 연구결과를 통해 2가 염색체가 1가 염색체로 조기 분리되는 것을 억제할 수 있다면 염색체수 이상을 억제할 수 있게 될 것으로 기대된다.

본 연구에 관한 자세한 내용은 다음 논문에서 확인할 수 있다.

Yogo Sakakibara, Shu Hashimoto, Yoshiharu Nakaoka, Anna Kouznetsova, Christer Hoog, Tomoya S. Kitajima, “Bivalent separation into univalents precedes age-related meiosis I errors in oocytes”, Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms8550

자료=KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-07-03
원문=加齢による卵子の染色体数異常の原因を特定